克隆 (Clone) 和克隆型 (Clonotype): 在免疫学中，特别是T细胞或B细胞的语境下，一个“克隆”指的是一群起源于同一个祖细胞的细胞。这些细胞因为共享相同的T细胞受体 (TCR) 或B细胞受体 (BCR) 而被定义为一个“克隆型”。这意味着它们能够识别和响应同一种特定的抗原。

扩增 (Expansion): 当一个T细胞（或B细胞）遇到它能够识别的特定抗原（比如来自病原体或肿瘤细胞的抗原）并被激活时，它会开始快速分裂和增殖，产生大量具有相同TCR（即属于同一克隆型）的子细胞。这个过程就叫做“克隆扩增”。

克隆型大小 (Clonotype Size): 就是每个克隆型中包含的细胞数量。一个克隆型的细胞数量越多，说明这个克隆型发生的“扩增”程度越高。

AIRR

Adaptive Immune Receptor Repertoire.
Within the Scirpy documentation, we simply speak of immune receptors (IR).
The AIRR community defines standards around AIRR data. Scirpy supports the AIRR Rearrangement schema and complies with the AIRR Software Guidelines.

Alellically included B-cells

A B cell with two pairs of IG chains.
See Dual IR.

awkward array

我们先来看第一个方面：在癌症免疫治疗中的发现。

癌症免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（比如PD-1/PD-L1抑制剂）的出现，彻底改变了很多癌症的治疗格局。而单细胞TCR分析在其中扮演了“侦探”和“导航员”的关键角色，帮助科学家们理解治疗为什么有效、为什么会失败，以及如何改进治疗策略。

以下是一些应用实例：

1. 精准识别并描绘“抗癌特种兵”——肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：

   • 发现：肿瘤组织中其实混杂着很多T细胞，它们被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。但并非所有TILs都在积极对抗癌症。单细胞TCR分析能够同时读取单个TIL的TCR序列和其完整的基因表达谱。
   • 应用：
     • 找出“功勋卓著”的T细胞克隆：通过分析TCR序列，可以识别出在肿瘤中显著扩增的T细胞克隆，这些通常是针对肿瘤抗原的“主力军”。
     • 描绘这些“主力军”的“画像”：结合基因表达数据，科学家可以了解这些关键T细胞克隆处于什么样的状态。比如，它们是充满活力的效应T细胞（正在积极杀伤癌细胞），还是已经“筋疲力尽”的耗竭T细胞（Exhausted T cells，虽然识别肿瘤但功能受损），或者是能够长期提供保护的记忆T细胞。
     • 案例：研究发现，在对免疫治疗有反应的患者肿瘤中，往往能找到一群特定的、具有“耗竭前体细胞 (precursor exhausted)”表型的CD8+ T细胞克隆。这些细胞虽然也表达一些耗竭标记，但仍保留了一定的增殖和杀伤潜力，并且在PD-1抑制剂治疗后能够被“重新激活”并扩增，从而有效控制肿瘤。单细胞TCR分析使得我们能够精确地将这些特定TCR克隆与这种关键的细胞状态联系起来。

2. 追踪免疫治疗过程中T细胞克隆的“人生轨迹”：

   • 发现：免疫治疗的效果不是一蹴而就的，T细胞的反应是一个动态变化的过程。
   • 应用：
     • 监测克隆演变：通过在治疗前、治疗中、治疗后对患者的血液或肿瘤样本进行单细胞TCR分析，科学家可以追踪特定T细胞克隆（由其TCR序列定义）的数量变化和状态转变。
     • 揭示响应机制：例如，研究显示，在对PD-1抑制剂有反应的黑色素瘤患者中，治疗后肿瘤内不仅有原有T细胞克隆的扩增，有时还会出现新的、之前未被检测到的T细胞克隆的涌现和浸润。单细胞TCR分析还能告诉我们这些扩增或新出现的克隆具体是什么类型的T细胞，它们表达了哪些关键的效应分子或检查点分子。
     • 理解耐药机制：对于治疗无效或产生耐药的患者，单细胞TCR分析可以帮助揭示原因，比如有效的抗肿瘤T细胞克隆未能成功扩增，或者它们虽然扩增但迅速进入了深度耗竭状态，无法发挥作用。

3. 指导新型T细胞疗法的开发：

   • 发现：如果我们能找到那些TCR识别肿瘤特别“精准狠”的T细胞，就可以把这些TCR利用起来。
   • 应用：
     • 筛选“精英TCR”：通过单细胞TCR分析，可以从那些成功清除肿瘤或对免疫治疗反应良好的患者的T细胞中，筛选出具有高效肿瘤识别能力的TCR序列。
     • 赋能工程化T细胞：一旦找到了这些“精英TCR”，就可以通过基因工程技术将编码这些TCR的基因导入患者自身的T细胞（或者健康的供体T细胞）中，制造出大量能特异性攻击癌细胞的“定制T细胞”，这就是所谓的TCR-T细胞疗法。单细胞TCR分析不仅提供了TCR序列，其偶联的转录组数据还能帮助评估这个TCR所在原始细胞的功能特性，进一步指导筛选。

4. 发现新的免疫治疗靶点和生物标志物：

   • 发现：通过比较响应者和非响应者体内T细胞的TCR库特征及其基因表达谱，可以找到与治疗效果相关的潜在靶点或预测标志物。
   • 应用：例如，如果发现某一类具有特定基因表达特征（比如高表达某些细胞因子或趋化因子受体）的T细胞克隆在响应者中显著富集，那么这些基因或通路就可能成为未来增强免疫治疗效果的新靶点。同时，特定的TCR库特征（如克隆多样性、特定克隆的丰度）也可能作为预测患者是否会对免疫治疗产生反应的生物标志物。